Đầu năm 1842, Giám mục Tông tòa Đàng Trong Etienne Théodore Cuénot (tên Việt: Thể) đã cử 2 linh mục J.C. Miche Mịch, Duclos Lộ cùng thầy giảng Micae Cuông tới vùng Tây Nguyên để khai cuộc truyền giáo. Tuy nhiên, chuyến đi đầu tiên này không thành công, vì vậy liên tiếp trong những năm 1842 - 1846, Giám mục Cuénoi Thể liên tiếp sai linh mục, thầy giảng và giáo dân tìm đường lên Tây Nguyên qua ngả Quảng Nam, Quảng Ngãi, nhưng việc đều không thành.

Năm 1847, Linh mục Fontaine, thuộc Hội Thừa sai Paris (MEP), đã tìm được đường thâm nhập. Ông sống và truyền giáo cho người dân M’nông bản địa gần buôn Yeng Drôm, giữa Bản Đôn và Đăkmil một thời gian. Ông được xem là nhà truyền giáo đầu tiên trên vùng Đăk Lăk, mở đường cho công cuộc truyền giáo rầm rộ sau này trên vùng Tây Nguyên.

Ngày 14 tháng 1 năm 1932, Giáo hoàng Piô XI quyết định thành lập Giáo phận Kon Tum gồm ba tỉnh Kon Tum, Pleiku, Đăk Lăk và một phần lãnh thổ Attâpư thuộc Lào, sắc phong Linh mục M. Jannin Phước làm Giám mục hiệu tòa Gadara và bổ nhiệm ông làm Giám quản Tông tòa Giáo phận Kon Tum. Ngày 29 tháng 1 năm 1934, tân Giám mục Jannin Phước đến Buôn Ma Thuột. Ông cho thành lập họ đạo Ban Mê Thuộc với số giáo dân khoảng 50 người, thuộc Giáo xứ Plei Pơo (La Sơn, Pleiku), giao cho linh mục Ban làm quản xứ. Ngày 15 tháng 8 năm 1934, một nhà nguyện nhỏ đầu tiên mái tranh vách đất được dựng ở Họ đạo Buôn Ma Thuột. Họ đạo do thầy giảng Phaolô Hiền, từ Họ đạo Mang Yang chuyển qua, phụ trách quản sự.

Ngày 30 tháng 3 năm 1937, giáo họ Buôn Ma Thuột được nâng lên hàng giáo xứ, trở thành giáo xứ đầu tiên tại Đăk Lăk, do linh mục Phêrô Nguyễn Đắc Cẩn cai quản. Tuy nhiên, chỉ sau một thời gian ngắn, do không hợp thủy thổ, linh mục Cẩn mắc bệnh sốt rét và thương hàn, phải về Tòa Giám mục để chữa bệnh. Hai linh mục Pierre Janningros và Pierre Romeuf Phương (giáo phận Quy Nhơn) được cử lên để tạm coi sóc giáo xứ. Mãi đến 26 tháng 7 năm 1942, Tòa Giám mục Kon Tum mới bổ nhiệm Linh mục Romeuf Phương làm tân Chính xứ Buôn Ma Thuột.

Từ năm 1955, nhiều giáo xứ trên địa bàn Đăk Lăk, Quảng Đức, Phước Long được hình thành, nhất là cuộc di cư từ Bắc vào đây làm số giáo dân ngày càng thêm đông. Tháng 9 năm 1956, linh mục Gioan Baotixita Trần Thanh Ngoạn được bổ nhiệm làm quản xứ Buôn Ma Thuột. Ông đã vận động các giáo dân xây dựng nhà thờ Buôn Ma Thuột, mà ngày nay là Nhà thờ chính tòa Ban Mê Thuột. Nhà thờ được xây dựng trong một năm và được khánh thành vào tháng 4 năm 1959.

Ngày 22 tháng 6 năm 1967, Giáo hoàng Phaolô VI ra Sắc chỉ Qui Dei Benignitate thiết lập Giáo phận Ban Mê Thuột gồm 3 tỉnh Đăk Lăk, Quảng Đức và Phước Long (là những địa phần từng thuộc các giáo phận Ðà Lạt và Kon Tum); đồng thời bổ nhiệm linh mục Phêrô Nguyễn Huy Mai làm Giám mục tiên khởi giáo phận. Khi thành lập, giáo phận có 55 linh mục, 33 giáo xứ với 56.719 giáo dân, trải rộng trên diện tích 21.723 km2 với dân số 290.800 người, gồm: người Kinh, Thượng, Mường, Nùng, Thái. Bấy giờ, Tòa Giám mục đặt tại thị xã Ban Mê Thuột. Ngày nay tên gọi chính thức của thành phố này là Buôn Ma Thuột nhưng giáo phận vẫn giữ tên gọi là Ban Mê Thuột.